Il territorio era attraversato da un’importante arteria di comunicazione, come conferma l’Itinerarium Antonini, lungo l’asse Agrigentum-Panormus ed in prossimità dell’attuale centro abitato esisteva un’antica Statio romana denominata “Comiciana” da cui pare derivasse l’attuale toponimo del territorio e del Comune, anche se, da un attento studio etimologico, alcuni studiosi concordano un’origine araba del toponimo (Cumma el tin che si traduce in “Collina dei fichi”

Nei primi anni dell’Ottocento Comitini sale agli onori della cronaca per la riscoperta dell’attività minerario zolfifera. In poco tempo furono attive nel territorio ben 70 miniere che davano lavoro a circa 10.000 addetti.

In questo periodo Comitini divenne un fiorente centro industriale. Nel 1859 Comitini fu sede di moti rivoluzionari: nel territorio operava una folta schiera anti-borbonica. E fu questo gruppo di patrioti che, il 3 luglio del 1859, innalzarono per la prima volta nell’agrigentino, sul monte la Pietra, la prima bandiera del Tricolore italiano a simbolo dell’unità delle genti italica e come segno di rivolta per le popolazioni dei comuni viciniori. Lo stesso gruppo di patrioti contribuì all’arrivo di Giuseppe Garibaldi a Palermo nell’anno successivo.

Al comune di Comitini è legata la figura di un grande premi Nobel per la letteratura: Luigi Pirandello, Pirandello trascorse parte della sua giovinezza a Comitini dove i genitori erano proprietari di una miniera di zolfo. Da questo piccolo paese dall’antica tradizione mineraria prese spunto per la scrittura di alcuni suoi scritti, quali le novelle Ciàula scopre la Luna e Il fumo ed in questi suoi scritti sono tramandati ai posteri momenti di vita quotidiana dei minatori comitinesi.

Dal 15 dicembre 2018 Comitini si fregia del titolo di Città attribuitole con decreto del Presidente della Repubblica Sergio Mattarella, per trascorsi storici di interesse e rilevanza nazionale.