Viene nominata per la prima volta nel XII secolo da Falcone Beneventano col termine Petrapulsino. In epoca normanna appartenne dapprima ai conti di Ariano, quindi alla contea di Buonalbergo ed infine, nel 1138, fu devastata da re Ruggero II di Sicilia detto il Normanno. In epoca successiva passò sotto Bartolomeo Camerario, poi ai Caracciolo, ai D’Aquino e quindi ai Carafa che la tennero fino all’abolizione del feudalesimo avvenuta nel 1806.

Il terremoto del 1456 e il terremoto del 5 giugno 1688 fecero danni ingente al paesino; un’epidemia di colera nel 1854 ne decimò la popolazione. Fino al 1861 faceva parte del distretto di Ariano (nell’ambito della provincia di Principato Ultra), dopodiché fu aggregato alla provincia di Benevento.

Nel 1887 in una casetta del centro storico nacque Francesco Forgione, frate cappuccino meglio conosciuto come padre Pio da Pietrelcina. Grazie al flusso turistico nato a seguito della sua beatificazione e consolidatosi dopo la sua canonizzazione, Pietrelcina è diventato un importante centro di turismo religioso. Con decreto del presidente della Repubblica Ciampi del 23 ottobre 2002, il comune di Pietrelcina fu insignito del titolo di città.